Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2)

Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2)

 - Versie 20 maart 2020 - 

Opgesteld door de SWAB in samenwerking met het CIB, NVZA, NVMM, NVII en NVIC

Redactiegroep: Albert Vollaard (1), Emilie Gieling (2), Paul van der Linden (3), Bhanu Sinha (4), Mark de Boer (5).

1. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven. 2. Klinische Farmacie, UMC Utrecht. 3. Klinische farmacie, Tergooi, Hilversum (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid). 4. Medische Microbiologie & Infectiepreventie, UMCG, Groningen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) 5. Afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden, (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid).

N.B. Dit document wordt lopend bijgewerkt en gereviseerd. Verversen van de webpagina voor gebruik wordt aanbevolen. 

Aan eerdere versies werkten ook mee: Pauline Ellerbroek (1), Erik Snijder (2), Jaap van Dissel (3).

1. Afdeling infectieziekten, UMC Utrecht. 2. Medische Microbiologie, LUMC, Leiden, 3. Centrum Infectieziektebestrijding (CIB), RIVM, Bilthoven.

- Voor RIVM/LCI richtlijn COVID-19 zie: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19

Samenvatting

Er bestaan nog geen geregistreerde medicijnen voor de behandeling van COVID-19, en er zijn nog weinig behandelresultaten van klinisch onderzoek gepubliceerd. Een therapieadvies voor COVID-19 kan daarom (nog) niet goed wetenschappelijk onderbouwd worden. Op basis van de gegevens die er op dit moment wel zijn, worden in dit document medicamenteuze behandelopties besproken voor patiënten met COVID-19 (infectie met SARS –CoV-2). Het betreft m.n. patiënten die opgenomen zijn vanwege ernstige symptomen van ziekte.

Er zijn voor slechts drie middelen in vitro data bekend die antivirale activiteit tonen bij SARS-CoV-2, de verwekker van COVID-19:chloroquine, hydroxychloroquine en remdesivir.

Uit een kleine patiëntenserie blijkt dat hydroxychloroquine sneller de respiratoire virale lading doet afnemen dan standaardzorg binnen 6 dagen. Ook chloroquine zou klinisch voordeel hebben bij COVID-19. In een vroeg of mild stadium van infectie zouden chloroquine en hydroxychloroquine bij opgenomen patiënten mogelijk klinisch effect hebben. Of het in een vergevorderd stadium, dus bij ARDS, nog effectief is, is onbekend.

Remdesivir is een, intraveneus, antiviraal middel, dat nog niet geregistreerd is, zodat zowel effectiviteit als veiligheid onbekend zijn. In vitro activiteit tegen beta-coronavirussen, SARS-CoV (type 1), MERS-CoV en ook SARS-CoV-2, is aangetoond.

Lopinavir/ritonavir lijkt farmacologisch niet de eerste keus, maar is bij SARS-CoV (type 1) wel actief gebleken bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 was dat onduidelijk. Naar aanleiding van de juist verschenen open label RCT lijkt dit niet langer een valide alternatief voor de andere middelen. Wel zijn er bij de overwegend ernstig zieke patiëntenpopulatie, in de enige RCT op dit moment, trends in afname van mortaliteit en opnameduur op ICU en afdeling, maar die zijn niet statistisch significant. Dat zou mogelijk hooguit kunnen pleiten voor het inzetten hiervan in een relatief vroeg stadium van infectie voordat de patiënt op de ICU terechtkomt.

Omdat voor al deze middelen nog geen bewezen therapeutisch effect bij COVID-19 is vastgesteld, kan geen gericht medicamenteus therapieadvies gegevens worden totdat meer klinische data beschikbaar komen. Optimale supportieve zorg is daarom het meest belangrijk.  Als er een plek voor zou zijn, is waarschijnlijk toediening bij patiënten die opgenomen zijn vanwege pneumonie vóór het optreden van ernstige complicaties het meest gunstig. Uniforme invoer van patiëntendata in gestandaardiseerde databases (b.v. ISARIC) wordt aanbevolen, zodat resultaten van behandelstrategieën vergeleken kunnen worden.

Toediening van off-label middelen en/of experimentele therapie vereist informed consent van de patiënt.

Bij verslechtering onder initiële therapie of zeer ernstige presentatie (respiratoire insufficiëntie waarvoor mechanische ventilatie noodzakelijk is) kan remdesivir (i.v. 200 mg op dag 1, gevolgd door 100 mg per dag gedurende 9 dagen, of kinderdosering) worden toegediend of toegevoegd aan (hydroxy)chloroquine. Er zijn op dit moment exclusiecriteria geformuleerd door de leverancier (Gilead): multiorgaan falen, gebruik van vasopressoren, ALAT > 5 x ULN, creatineklaring < 30 ml/min, dialyse of CVVH. Het aanvraagproces voor dit compassionate use-programma bij de leverancier kost tijd én het middel moet vanuit het buitenland komen. Er is geen nationale voorraad van dit niet-geregistreerde middel. Bijwerkingen van remdesivir zijn niet bekend, zodat gebruik nu als ‘rescue’-therapie wordt voorgesteld. Behandeling met ribavirine, oseltamivir of interferon is op basis van beschikbare gegevens qua effectiviteit en veiligheid niet zinvol.

Schema: Medicamenteuze behandelopties

Deze tabel bestaat uit 4 kolommen. Indien de tabel niet goed zichtbaar is op uw telefoon of tablet klik dan hier.

Ernst ziekteAlgemene kenmerken	Risicofactoren* fataal beloop COVID-19	Medicamenteuze behandeling	Opmerkingen
Mild Geen opname-indicatie Geen extra zuurstofbehoefte	Nee	Geen behandeling	Klik hier voor het NHG advies
	Ja	In principe géén behandeling Zie opmerkingen voor een gedifferentieerd beleid	Monitor het beloop. Bij achteruitgang en noodzaak tot opname: zie ‘matig ernstig’ Voor specialist: Overweeg wel te starten alleen bij patiënten met een zeer ernstig onderliggend lijden of immuunstoornis, bijvoorbeeld: recente stamceltransplantatie, ernstig COPD of hartfalen
Matig ernstigOpname indicatie verpleegafdeling Extra zuurstoftoediening noodzakelijk	Ja of nee	Chloroquine base of hydroxychloroquine Dosering chloroquine base: Volwassenen: oplaaddosis 600 mg (6 tabletten A-CQ 100 mg), 12 uur later 300 mg (3 tabletten A-CQ 100 mg), gevolgd door 2dd 300 mg per os op dag 2-5** Kinderen: [link kinderformularium] Dosering hydroxychloroquine sulfaat: Volwassenen: oplaaddosis 1e dag 2dd 400 mg per os, daarna 2dd 200 mg per os op dag 2-5** Kinderen 1 maand tot 18 jaar [link kinderformularium]	Gezien het gebrekkige bewijs voor de klinische effectiviteit van deze middelen bij COVID-19, is optimale supportieve zorg het meest belangrijk. Indien gekozen wordt voor medicamenteuze behandeling, eventueel aanpassing ervan op geleide van het ziektebeloop en virusklaring Overweeg switch of toevoegen remdesivir bij onvoldoende respons of klinische verslechtering (zie onder ‘Zeer ernstig’)
Zeer ernstig Opname indicatie MC of IC beademing of ECMO noodzakelijk Of Klinische verslechtering onder initiële antivirale therapie (bij matig ernstige ziekte)	Ja of nee	Combinatietherapie of chloroquine of hydroxychloroquine (doseringen zie boven) plus remdesivir of monotherapie remdesivir*** Remdesivir: Volwassenen: Oplaaddosis 200 mg (dag 1), daarna 1dd 100 mg gedurende 9 dagen** Kinderen: [link kinderformularium]	Overzicht kinderen: [link kinderformularium]

* Risicofactoren: cardiovasculair belast, onderliggend longlijden, immuunsuppressie, primaire of secundaire immuundeficiëntie, hogere leeftijd (70+).

** Behandelduur: 5 dagen chloroquine en 5 dagen hydroxychloroquine. Behandelduur remdesivir is 10 dagen. Optimale duur is onbekend en kan verlengd worden op basis van klinische conditie, optreden van bijwerkingen en/of virusklaring. Het is op dit moment niet duidelijk of bij ernstige nierfunctie stoornissen een dosisreductie moet plaatsvinden. In NL zijn er tegenwoordig twee stromen, wel versus niet halveren van de dosering na opladen.

Hydroxychloroquine is tegenwoordig in NL mogelijk beperkt beschikbaar.

*** Remdesivir is een nog niet geregistreerd geneesmiddel, alleen verkrijgbaar via een compassionate use programma van Gilead. De behandelend arts dient daartoe via een online-portal (https://rdvcu.gilead.com) de aanvraag in, waarna Gilead de indicatie wel/niet goedkeurt. Let op: Het aanvraagproces en transport kunnen 48-72 uur in beslag nemen. Zie ook de webpagina Aanvraagprocedure remdesivir voor de procedure.

Introductie

Voor coronavirusinfecties bestaan geen geregistreerde medicijnen op het moment van deze publicatie (20 maart 2020). Wel zijn er in vitro data en is er in kleine onderzoeken bij personen met een infectie met SARS-CoV (type 1) en MERS-CoV geprobeerd te behandelen met een aantal antivirale middelen op experimentele basis. De uitkomsten geven slechts een matige onderbouwing voor een therapeutisch advies bij deze coronavirusinfecties, vanwege de kleine aantallen, wisselende combinaties van middelen, heterogeniteit van de patiëntengroep en gerapporteerde uitkomsten. Of deze uitkomsten naar COVID-19 worden doorgetrokken, is nu nog niet duidelijk. In dit overzicht worden de beschikbare data samengevat van medicamenteuze opties die eventueel naast de optimale ‘supportive care’ kunnen worden toegediend1. Er bestaat een interactie-checker, waarbij gekeken kan worden of medicatie die de patiënt gebruikt samen kan gaan met off label therapeutische medicijnen http://www.covid19-druginteractions.org/.

Chloroquine

Chloroquine wordt gebruikt bij behandeling en profylaxe van malaria en als immuunmodulator bij reumatoïde artritis en Systemische Lupus erythematodes (SLE).

Bij meerdere infecties door (onverwante) virussen remt chloroquine pH-afhankelijke virusreplicatiestappen in vitro, zoals bij Zika2. In vivo data ontbreekt echter. Bij SARS-CoV (type 1) was bekend dat chloroquine in vitro virusreplicatie remt3. Er lijkt fusie inhibitie op te treden, maar mogelijk ook remming verder in de virusreplicatie. Bovendien bezit chloroquine immuunmodulatoire eigenschappen, die mogelijk het ziektebeloop kunnen beïnvloeden. Ook bij SARS-CoV-2 blijkt dat chloroquine virusreplicatie remt in doseringen die in de mens bereikt kunnen worden (EC50 = 1.13 µM)4. Deze concentratie is bij omrekening 360 ng/ml, dat met een standaardoplaaddosis van eenmalig 600 mg in plasma niet bereikt kan worden5. Onduidelijk is of op de plaats van infectie en/of extra-intracellulair er wel adequate concentraties worden bereikt, maar het is mogelijk vanwege het grote verdelingsvolume van chloroquine. Lagere oplaaddosering wordt daarom niet aanbevolen. In de verschillende gepubliceerde Chinese onderzoeken worden concentraties van of 400 mg 1 dd of 500 mg 2 dd genoemd6. Van belang is dat de dosering in Nederland wordt uitgedrukt als ‘base’ en niet als ‘fosfaat’. In de literatuur worden ook wel doseringen opgegeven in fosfaat; 500 mg chloroquinefosfaat komt overeen met 300 mg chloroquine base. Onduidelijk is uit de Chinese trials welke formulering men daarbij gebruikt. De in Nederland beschikbare tabletten (A-CQ 100 mg) bevatten 100 mg chloroquine base. De maximale dosis van 600 mg oplaaddosis bij behandeling van malaria gaat ook uit van de base. Gekozen is bij COVID-19 voor de vergelijkbare oplaaddosis van 600 mg base (6 tabletten) gevolgd door verdere behandeling na 12 uur met 300 mg base, gevolgd door 4 dagen 2 dd 300 mg.

Langer dan 5 dagen behandelen in deze dosering zal gezien de lange halfwaardetijd van chloroquine leiden tot nog hogere plasmaspiegels en verdere stapeling in de weefsels. Het antivirale effect daarvan zal vermoedelijk beperkt zijn, omdat eliminatie traag gaat. De halfwaardetijd is een maand. Als er na dag 5 nog behandeld wordt, dan is waarschijnlijk 1 dd 300 mg voldoende om de weefselconcentraties niet verder te laten stijgen.

Bij nierinsufficiëntie en/of hemodialyse/CVVH, is het niet te adviseren langer dan 5 dagen te behandelen, omdat daardoor de eliminatie nog meer vertraagd wordt.

Verlenging van therapie moet gepaard gaan met ECG-monitoring van het QT-interval en op basis van virale klaring. Staken wordt geadviseerd bij klinisch significante QT-tijd verlenging en/of verdwijnen van virus in sputum/neus- of keelswabs.

Kinderdosering: opladen 10 mg/kg chloroquine ‘base’, gevolgd door 5 mg/kg als tweede dosis op dag 1, daarna 2 dd 5 mg/kg ‘base’ op dag 2 tot en met dag 5.

Chloroquine 2 dd 300 mg gedurende 5 dagen met een eenmalige oplaaddosis van 600 mg lijkt nu dus een reële therapeutische optie gezien de veiligheid bij volwassenen en kinderen en het bekende bijwerkingenpatroon. Bij bekende QT-verlenging of virale myocarditis zou eerder voor lopinavir/ritonavir of remdesivir kunnen worden besloten. Deze korte behandelduur vermindert het risico op oogafwijkingen.

Pas als positieve behandelresultaten zijn gepubliceerd, dan kan ook worden besloten tot gebruik in een vroeg stadium van ziekte, vóórdat ernstige longafwijkingen of oxygenatiestoornissen zijn opgetreden. Dat laatste zou de voorkeur hebben bij personen bij wie een ernstig beloop wordt verwacht, zoals immuungecompromitteerde patiënten, ouderen boven de 70 jaar waarbij hoge mortaliteit wordt gezien, en personen met cardiovasculaire comorbiditeit7,8.

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de toxiciteit te reduceren. Het wordt toegepast bij de behandeling van reumatoïde artritis, Q-koorts en lupus erythematodes.

Hydroxychloroquine laat in vitro activiteit zien tegen SARS-CoV-29 , met betere antivirale activiteit dan chloroquine bij een lagere concentratie. De voorgestelde dosering is 2x 400mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2x 200mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 2-5 op basis van farmacokinetische simulaties, die een adequate longconcentratie daarmee voorspellen. In een kleine patiëntenserie in een niet-gecontroleerd onderzoek in Frankrijk werden 26 opgenomen patiënten behandeld 4 dagen (range 1-10 dagen) na start van symptomen met hydroxychloroquine 3 dd 200 mg gedurende 10 dagen en vergeleken met 16 controles10. Met hydroxychloroquine was 70% van de patiënten PCR-negatief na 6 dagen, bij de controles was dat 12.5%. Zes patiënten kregen ook nog 5 dagen azithromycine erbij vanwege de wens een bacteriële superinfectie te voorkomen, terwijl bij 2/6 slechts een bovenste luchtweginfectie bij COVID-19 was vastgesteld als reden voor ziekenhuisopname. Bij deze 6 personen waren de nasofaryngeale swabs na 6 dagen PCR-negatief. Toediening van hydrochloroquine voorkwam niet dat 3/26 moesten worden opgenomen op de IC en dat ander persoon overleed.

Remdesivir

De nucleoside analoog remdesivir (leverancier: Gilead) heeft activiteit tegen onder andere ebola en coronavirussen. Activiteit tegen ebola is aangetoond in vitro en bij apen, zodat remdesivir een van de vier armen was in de PALM Trial in Democratic Republic of Congo11. De dosering bij volwassenen was eenmalig een oplaaddosis van 200 mg intraveneus (i.v.) gevolgd door 9 dagen 100 mg i.v. per dag. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) hierbij is een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen. Ten opzichte van andere therapie met monoklonale antilichamen was de mortaliteit hoger bij gebruik van remdesivir. Omdat er geen placebo-arm was meegenomen, is niet bekend of er in het geheel geen therapeutisch effect bij de mens aanwezig is in deze dosering van remdesivir.

Bij in vitro onderzoek met humane longcellijnen was er activiteit tegen SARS- en MERS-CoV12. Bij MERS-CoV is antivirale activiteit in een muizenmodel aangetoond: zowel profylactisch als 24 uur na infectie is aangetoond dat virale lading met 2 of meer log afneemt op dag 4-5 post-infectie en dat er klinische verbetering optreedt13.

Bij SARS-CoV-2 is recent in vitro helder geworden dat remdesivir al bij lage concentraties antivirale activiteit heeft (EC50 = 0.77 µM)4.

Veiligheidsdata uit fase 1-onderzoek is nog niet gepubliceerd. Dus ondanks dat er aanwijzingen zijn voor virale remming, is het nog niet duidelijk of dat in de mens bereikt kan worden en welke veiligheidsrisico’s daarbij optreden. Trials in China worden opgezet. De geadviseerde dosis is gelijk aan die voor ebola. Combinatietherapie met andere middelen tegen COVID-19 is niet toegestaan  

Azitromycine

Met azitromycine is ruime ervaring in de behandeling van diverse longaandoeningen. Er zijn mogelijk antivirale eigenschappen, maar bij MERS-CoV was het gebruik van macroliden niet geassocieerd met reductie in mortaliteit en afname van virale load14.

In een kleine patiëntenserie in een niet-gerandomiseerd onderzoek werd bij 6 SARS-CoV-2 positieve patiënten met relatief milde kliniek azitromycine toegevoegd aan de behandeling met hydroxychloroquine ter behandeling van bacteriële superinfecties10. Dosering azitromycine was 500mg op dag 1 en vervolgens 250mg op dag 2-5. Bij deze 6 patiënten waren de nasofaryngeale swabs na 5 dagen PCR-negatief (met 1 rebound op een later moment). Theoretisch zou dus de besmettelijkheid sneller afnemen. Echter is het op dit moment niet duidelijk of ook de klinische uitkomst verbetert.

Azithromycine inzetten als antiviraal middel op basis van de bevindingen van 6 patiënten is te prematuur. Voor gebruik als immuunmodulator zoals bekend uit de kindergeneeskunde, is mogelijk wel een plek15. De combinatie van azithromycine en (hydroxy-) chloroquine wordt ontraden vanwege de verhoogde risico’s op ritmestoornissen.

Lopinavir/ritonavir

Met de hiv-proteaseremmer lopinavir/ritonavir is veel ervaring in het gebruik bij hiv-behandeling. Omdat er nu andere hiv-middelen zijn die minder frequent kunnen worden toegediend, er veel interacties optreden door deze middelen en gastro-intestinale bijwerkingen (diarree) een frequente bijwerking zijn tijdens langdurig gebruik, wordt het minder frequent voorgeschreven. Deze medicijncombinatie bestaat ook in drankvorm die vooral bij kinderen gebruikt wordt vanwege het toedieningsgemak. Combinatietherapie met chloroquine (zie beneden) kan extra risico geven op bijwerkingen door verhoogde concentratie van chloroquine. Op basis van de huidige ervaringen wordt combinatietherapie niet aanbevolen. Vooral het risico op verlenging van QT-interval of cardiotoxiciteit blijkt vaker op te treden. Bij combinatie met andere medicijnen is het mogelijk interacties te verifiëren via de website van de universiteit van Liverpool (http://www.covid19-druginteractions.org/).

MERS-CoV:

• Resultaten uit in vitro onderzoek naar antivirale activiteit van lopinavir tegen MERS-CoV zijn niet eenduidig, omdat zowel remmende activiteit als afwezige activiteit werd gemeld16,17.
• Diermodellen: lopinavir plus interferon alfa gaf afname van gewichtsverlies, klinische verbetering, lagere virale titers bij MERS-CoV geïnfecteerde penseelapen (marmosets)18. In een muizenmodel verbeterde lopinavir/ritonavir-interferon beta wel de longfunctie bij infectie, maar remde niet de virusreplicatie13. In dit onderzoek had remdesivir betere uitkomsten qua longafwijkingen en virale remming.
• Klinische data:
  • In Zuid-Korea is een casus behandeld met lopinavir/ritonavir in combinatie met ribavirine en interferon alfa-2a, waarbij deze overleefde19.
  • In Griekenland is een casus behandeld met lopinavir/ritonavir, interferon en ribavirine, dat op dag 13 van ziekte was gestart. Ondanks dat plasma MERS-CoV 2 dagen na start behandeling negatief werd, bleef virus-RNA in de luchtwegen aanwezig gedurende 4 weken en de persoon overleed20.
  • Tijdens de uitbraak in Zuid-Korea werden 14 patiënten behandeld met gepegyleerd interferon alfa, ribavirine en lopinavir/ritonavir, maar data over effect ontbreekt21.

Lopinavir/ritonavir plus interferon beta-1b wordt nu gebruikt in een prospectief onderzoek naar behandeling van MERS-CoV (MIRACLE-trial NCT02845843)22. De gebruikte dosering is:

• Lopinavir /Ritonavir 400 mg + 100 mg tweemaal daags gedurende 14 dagen, en
• Interferon beta-1b 0.25 mg subcutaan om de dag gedurende 14 dagen.

SARS-CoV (type 1):

De in vitro data zijn niet consistent bij SARS-CoV (type 1), want in 3 onderzoeken wordt er soms wel en soms geen virusremming waargenomen23. Klinische data zijn ook verkregen, waarbij dit middel gegeven werd in combinatie met andere middelen:

• De combinatie van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 14 dagen plus ribavirine en hoge dosis corticosteroïden is gebruikt bij 41 patiënten met SARS, waarbij ten opzichte van 111 historische controles die met ribavirine plus hoge dosis corticosteroïden waren behandeld, minder ARDS en/of dood optrad 21 dagen na start van symptomen (2.4% versus 28.8%, p = 0.001)24.
• Uit een retrospectief onderzoek in Hong Kong bleek dat toediening van lopinavir/ritonavir 2 dd 400/100 mg gedurende 10-14 dagen op dag 5.5 (mediaan) na start van symptomen samen met ribavirine bij bevestigde diagnose van SARS een mortaliteit gaf van 2.3% bij de 44 patiënten die zo werden behandeld. Bij 634 gematchte controles uit de database die alleen ribavirine en/of corticosteroïden hadden gekregen, was dat 15.6%. Als lopinavir/ritonavir als ‘rescue’-therapie werd toegevoegd bij klinische verslechtering op dag 18 (mediaan) na start symptomen, dan was mortaliteit 12.9% bij de 31 patiënten die zo werden behandeld en 14.0% bij patiënten die alleen ribavirine en corticosteroïden hadden gehad25.

SARS-CoV-2:

In vitro data voor lopinavir/ritonavir ontbreekt op dit moment. Het hiv-protease dat door lopinavir/ritonavir geremd wordt, is biochemisch niet overeenkomstig met het coronavirus-protease26. De farmacologische onderbouwing voor het gebruik ervan is daardoor niet sterk, en ook de enige niet-geblindeerde RCT die nu gedaan is bij 99 patiënten met COVID-19 die werden vergeleken met 100 patiënten (start behandeling mediaan 13 dagen (IQR 11-16) na start symptomen) die standaardzorg kregen, toont geen significant klinisch voordeel27:

• Virologische klaring tot dag 28 was in beide armen niet verschillend.
• Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend tussen beide armen: 19/99 patiënten met lopinavir/ritonavir (19.2%) versus 25/100 (25.0%) (95% CI, −17,3 – 5,7), waarbij mortaliteit in de lopinavir/ritonavir arm in de eerste 12 dagen sinds ontstaan van symptomen 19% was en na 12 dagen 19.3%.
• Op dag 7 van opname na randomisatie was er geen verschil in aantallen die mechanische ventilatie of ECMO ondergingen: 6/99 versus 4/100 en op dag 14 evenmin: 3/99 versus 5/100. Overlevers bleven korter op de IC bij gebruik lopinavir/ritonavir, mediaan 9 versus 11 dagen. De duur van beademing, 4 versus 5 dagen en duur verblijf in het ziekenhuis 14 versus 16 dagen waren korter, maar ook dat was niet statistisch significant.

Een post hoc analyse (de patiënten die voor de eerste gift lopinavir/ritonavir overleden werden geëxcludeerd) in deze studie suggereert dat vroege behandeling mogelijk wel een verschil zou kunnen maken (hier: <12d post onset of symptoms): median time to clinical recovery: 16 d (vs. 17d; -1d) en minder sterfte (19% vs. 27.1%; absoluut - 8.1%). Of lopinavir/ritonavir in een vroeger stadium van pneumonie dus wel voordeel biedt en wat daarbij de klinische criteria voor toediening moeten zijn, is niet duidelijk.

Naar aanleiding van deze bevindingen lijkt lopinavir/ritonavir op dit moment niet langer een valide alternatief voor de andere middelen

Het is onbekend of het toevoegen van ribavirine of interferon aan lopinavir/ritonavir noodzakelijk is, omdat deze twee middelen individueel niet consistent bijdragen aan verbetering van infectie met beta-coronavirussen.

Immuno-modulerende behandeling

De NVIC is bezig met adviezen over de toediening van immuno-modulerende behandeling (b.v. IL-1β-RA/anakinra, anti-IL-6/tocilizumab).

Klik hier voor de NVIC pagina

Hier zijn ook adviezen m.b.t. supportieve behandeling/IC-opname te vinden.

Overige antivirale middelen

Ribavirine

Ribavirine-tabletten werden gebruikt in combinatie met interferon alfa bij de behandeling van hepatitis C, maar is gezien het bijwerkingenpatroon (hemolytische anemie, beenmergdepressie) vervangen door effectiever en veiliger antivirale middelen.

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2b gaf bij MERS-CoV bij resusapen een daling van de virale lading en toonde partieel effect bij preventie van pneumonie in vergelijking met onbehandelde controle-apen28. Bij de mens is dit effect bij MERS-CoV niet consistent aangetoond in meerdere onderzoeken:

• In een retrospectief cohortonderzoek op de intensive care gaf de behandeling van 144 patiënten met ribavirine plus/min interferon in vergelijking met 205 patiënten zonder antivirale behandeling geen verbetering van de mortaliteit op dag 90: mortaliteit respectievelijk 73.6% en 61.5% (p = 0.02)29. Ook was er geen sprake van een snellere virus-RNA-klaring met ribavirine plus of min interferon.
• In een retrospectief onderzoek bij 51 patiënten, waarbij mortaliteit 37% was, kregen 19/51 patiënten (37.5%) ribavirine, interferon beta 23/51 (45.1%) of interferon alfa 8/51 (15.7%). Vijftien van de 19 kregen een combinatie van ribavirine en een interferon. Ook kregen 8/51 (15.7%) mycofenolaat mofetil (MMF), waarvan 7 in combinatie met interferon beta. In de multivariate analyse bleek geen enkele vorm van antivirale behandeling geassocieerd met overleving, alhoewel alle patiënten die MMF kregen overleefden30.
• Vijf patiënten die behandeld werden met interferon alfa-2b en ribavirine op het moment dat ze aan de beademing geraakten overleden allemaal31.
• Twintig patiënten kregen ribavirine gedurende 8-10 dagen en subcutaan gepegyleerd interferon alfa-2a (180 μg per week voor twee weken). Mortaliteit op dag 28 was niet significant verschillend in deze groep (70%) versus die in 24 niet behandelde patiënten (83%)32.
• Mortaliteit bij 13 patiënten die ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a kregen, was 85% (11/13), terwijl deze 64% (7/11) was bij patiënten die ribavirine met IFN-β-1a kregen (p = 0.24)33.

De gebruikte dosis ribavirine die replicatie van MERS-CoV zou remmen, leidt tot frequente bijwerkingen34. Bovendien is de vereiste concentratie die in vitro leidt tot remming van virusreplicatie in vitro niet te bereiken met toediening in de mens16,34.

Bij het huidige SARS-CoV-2 is een EC50 bepaald, waarbij zeer hoge concentraties nodig waren voor virusremming4. Ribavirine wordt daarom niet als optie gezien voor de behandeling van COVID-19.

Interferon

Interferonen zijn geregistreerd als antiviraal middel of als immuunmodulator:

• Interferon alfa werd gebruikt bij de behandeling van hepatitis B en C en werkt als antiviraal middel. Gezien de subcutane toediening en fors bijwerkingenpatroon (griepachtige klachten, beenmergsuppressie, depressie) is het verlaten en vervangen door effectiever en veiliger orale antivirale middelen.
• Interferon beta-1b is geregistreerd voor de behandeling van multipele sclerose en werkt als immuunmodulator.
• Interferon γ wordt door lymfocyten geproduceerd en activeert fagocyten. Het is geregistreerd voor chronische granulomateuze ziekte en maligne osteopetrosis.

In vitro onderzoek toont aan dat interferon beta op apencellen effectief is tegen MERS-CoV16,34. Hierbij bleek dat IFN-β-1b de meeste replicatieremming gaf, met beter biologische beschikbaarheid dan IFN-α-2a, IFN-α-2b of IFN-β-1a. Echter, in een muizenmodel bleek interferon beta bij MERS-CoV virusreplicatie niet te remmen13. Dat bleek ook uit ander onderzoek, dat aantoonde dat MERS-CoV meer gevoelig is voor IFN-α, in elk geval veel meer dan SARS-CoV(type 1)35. In de retrospectieve onderzoeken – genoemd bij ribavirine, zie boven – bleek dat IFN-α-2a, IFN-α-2b of IFN-β-1a in combinatie met ribavirine (dat zelf dus weinig antivirale activiteit heeft bij deze doseringen in de mens) geen duidelijk voordeel biedt bij patiënten met MERS-CoV. Veel verschil zit er tussen patiënten in het tijdstip van ziekte dat zij deze middelen kregen toegediend, wat interpretatie bemoeilijkt.

Deze niet eenduidige bevindingen leidden tot een aanbeveling om dit tenminste eenmaal goed prospectief te onderzoeken bij MERS-CoV, waarbij TNF-β-1b wordt gebruikt naast lopinavir/ritonavir22. Of deze aanbeveling naar behandeling van SARS-CoV-2 infectie – een verwant beta-coronavirus maar met een lagere mortaliteit – moet worden doorgetrokken, is onduidelijk en discutabel.

Favipiravir:

De virale polymeraseremmer favipiravir is alleen in Japan geregistreerd voor de behandeling van influenza. Er is nog altijd geen klinisch onderzoek gepubliceerd dat deze registratie ondersteunt. Als antiviraal middel tegen SARS-CoV-2 lijkt het geen optie, omdat er pas bij hoge concentraties virusremming kan worden bereikt4. De vraag is of dergelijke concentraties bij mensen bereikt kunnen worden, of dat dit – net als toen het als ebolabehandeling werd onderzocht – niet effectief zal zijn36. Wel wordt het op dit moment onderzocht in China en Japan als therapeutisch middel.

Monoklonale antilichamen of convalescent plasma:

Beperkt onderzoek met convalescent plasma bij SARS-CoV (type 1) toont wel mogelijk effect met betere overleving37,38. Bij MERS-CoV ontwikkelen maar weinig patiënten voldoende hoge antistofconcentraties die als therapie zouden kunnen worden gebruikt bij andere patiënten39. Onbekend is of antilichamen tegen de andere coronavirussen, de standaard verkoudheidsvirussen, kruisreactiviteit hebben tegen SARS-CoV-2. Toediening van IVIG in Nederland – waarin standaard antistoffen in zitten tegen circulerende coronavirussen – is dus waarschijnlijk niet zinnig bij patiënten met hypogammaglobulinemie of andere ernstige immuunstoornissen die een SARS-CoV-2-infectie krijgen. Mogelijkerwijs kunnen hogere concentraties monoklonale antistoffen wel therapeutisch effect bereiken, maar die zijn nog niet beschikbaar voor dit virus40.

Oseltamivir:

Deze neuraminidaseremmer die bij influenzabehandeling wordt gebruikt, is niet zinvol bij coronavirussen omdat er daarbij geen farmacologisch aangrijpingspunt is.

Darunavir

Er is geen publiceerde data die het gebruik van de andere hiv-protease remmer darunavir ondersteunt. Het enige bericht is vanuit de firma dat de gebruikte doseringen bij hiv-behandeling niet verwacht kunnen worden virusremmend te zijn en dat in een RCT in Shanghai darunavir/cobicistat niet effectief bleek https://www.janssen.com/lack-evidence-support-use-darunavir-based-treatments-sars-cov-2. Darunavir is dus geen therapeutische optie.

Overige middelen:

Er lopen tientallen trials in China met veel verschillende middelen, waaronder baloxavir, umifenovir (een alleen in Rusland geregistreerd anti-viraal middel), andere hiv-proteaseremmers, nitazoxanide (een anti-parasitair middel) en traditionele Chinese medicijnen. Deze worden niet hier niet besproken, omdat hierover geen in vitro data of klinische effectiviteit bekend is en/of veiligheid niet is onderzocht.

Immunosuppressiva:

Mycofenolaatmofetil, een purine syntheseremmer, gebruikt bij immunosuppressivum bij niertransplantatie en ziekte van Crohn, lijkt in vivo antiviraal effect te tonen bij MERS-CoV30. Ook alisporivir, een cyclofilineremmer net als cyclosporine, toont in vitro antiviraal effect41. Of dat betekent dat personen die deze middelen als medicijn nemen in verband met transplantatie of darmziekte daardoor beschermd zijn tegen coronavirussen, is nog onbekend.

Corticosteroïden:

Bij SARS en MERS-CoV werden frequent corticosteroïden voorgeschreven in de hoop dat daarmee immuun-gemedieerde schade voorkomen kon worden. Omdat dit ook kan leiden tot toename van virale replicatie is er veel twijfel over gebruik ervan als behandeling42. Bij onderzoek bij Intensive Care (IC)-patiënten met MERS-CoV verlengen corticosteroïden (hydrocortison 200-400 mg per dag) de virale uitscheiding22.

Bij ernstig zieke IC-patiënten worden vaak corticosteroïden voorgeschreven, maar dat verlengt dus de periode van mogelijke nosocomiale transmissierisico’s. Bovendien is er weinig bewijs dat mortaliteit afneemt bij SARS door corticosteroïden; aannemelijker is het dat er slechts negatieve effecten zijn23.

In een retrospectieve analyse van opgenomen SARS-CoV-2 patiënten in Wuang, China werd gevonden dat binnen de groep van patiënten die ARDS ontwikkelden de sterfte lager was in de groep met methylprednisolon dan zonder 43. Bij SARS-CoV-2 patiënten is toediening van corticosteroiden dus mogelijk wel gunstig bij patiënten die ARDS ontwikkelen. In algemene zin wijzen drie verschillende meta-analyses naar de toepassing van corticosteroiden bij ARDS in de richting van verbeterde uitkomsten met corticosteroiden44-46. Bij influenza geassocieerde ARDS is er een aanwijzing voor verhoogde mortaliteit47.

Het gebruik van corticosteroïden is dus geen therapeutische optie voor eliminatie van deze virale infectie bij geïnfecteerde personen met een matig-ernstige infectie, maar mogelijk alleen bij verminderen van ernst van ARDS/in de behandeling van vroege fibroserende ARDS.

Het gebruik van corticosteroïden in lagere doseringen, b.v. 1-2 dd 40 mg prednisolon, zoals bij een exacerbatie van COPD, lijkt niet meteen tot ernstiger complicaties te leiden in een klein observationeel onderzoek onder 11 patiënten48.

ACE remmers / AT II antagonisten

In onderzoek bij mensen is geen correlatie aangetoond tussen het gebruik van ACE remmers/ ATII antagonisten en het upreguleren van ACE-2(angiotensine converting enzym 2). Enkele studies in dierenmodellen lieten zien dat ACE-remmers en AT-II-antagonisten, de ACE-2 kunnen upreguleren 49-51, terwijl andere dierenstudies dit juist niet lieten zien 52,53. Uit de twee onderzoeken die gedaan zijn bij mensen bleek er geen verhoging of verlaging aangetoond te kunnen worden van vrij ACE-2 in bloedplasma. Ook is niet duidelijk of een verhoogde ACE-2 echt leidt tot meer infectie van het coronavirus in, bijvoorbeeld, de longen54,55.

Er is geen enkel wetenschappelijk bewijs dat ACE-remmers of ATII-antagonisten een infectie met COVID-19 verergeren. Zowel de EMA (https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19) als alle internationale wetenschappelijke verenigingen op het gebied van hart- en vaatziekten (http://www.nephjc.com/news/covidace2), zoals The International Society of Hypertension, The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology, adviseren, op basis van de huidige bevindingen, om ACE-remmers en AT-II-antagonisten te continueren en NIET te staken of te wisselen naar een ander bloeddrukverlagend middel.

NSAID’s (ibuprofen)

Er is op dit moment onvoldoende bewijs dat gebruik van NSAID’s, tegen pijn of koorts bij COVID-19 infectie, het verloop en herstel negatief beïnvloedt. Dit neemt niet weg dat paracetamol altijd eerste keus is en blijft voor de symptoombestrijding. Patiënten die NSAID’s gebruiken voor bijvoorbeeld reuma, moeten niet stoppen met het gebruik van dit NSAID.

Het gerucht dat NSAID’s het verloop van een coronavirus negatief beïnvloed (zie diverse berichten via social media), is gebaseerd op een Lancet-correspondence56. Hier staat beschreven dat ibuprofen, ACE-2 kan verhogen. Dit ACE-2 gebruikt het coronavirus om in het humaan gastheercel binnen te dringen. De onderbouwing, en/of een referentie, voor deze hypothese-aanname dat ibuprofen het ACE2 verhoogd, wordt helaas niet gegeven. Ook wordt er in dit Lancet artikel alleen gesproken over ibuprofen en niet over NSAID’s in totaliteit56.

De hypothese is vervolgens dat door de extra ACE2, het coronavirus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen, dus juist infectie verergeren. Echter, de conflicterende hypothese is dat doordat er meer ACE2 is, juist weer, door aangrijpen van ACE2 op AT2R, de ontstekingen worden geremd waardoor er minder longschade zou optreden 57.

Er is meer onderzoek nodig om deze hypotheses te kunnen staven.

Advies

In afwachting van de resultaten van prospectieve onderzoeken kan er nu bij een ernstige infectie overwogen worden chloroquine, hydroxychloroquine of remdesivir toe te voegen aan de optimale ‘supportive care’.

De inschatting van ernst is met name gebaseerd op klinische criteria. Bij radiologisch onderzoek werden bij zelfs milde cases al frequent afwijkingen gezien, zodat deze criteria niet als maat voor ernst kunnen worden genomen. Eventueel kunnen microbiologische criteria mee worden genomen, zoals virale lading in sputum, hoewel deze kan fluctueren tijdens het beloop. Klinische criteria die nu worden gehanteerd bij ernstige COVID-19-pneumonie zijn: ademhalingsfrequentie ≥ 30/min; SaO2 ≤ 93% in rust; of PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg (1 mmHg = 0.133 kpa).

Start van bekende en beschikbare middelen pas bij patiënten met extra zuurstofbehoefte is nu de aanbeveling, omdat bij milde cases het beloop van ziekte zonder medicatie gunstig lijkt en er zelfs mogelijk alleen toxiciteit/bijwerkingen optreden als blijkt dat deze middelen niet werkzaam blijken te zijn. Voorkeur is er dus voor monotherapie met óf chloroquine óf lopinavir/ritonavir zonder hoge doses corticosteroïden, waarbij monitoring van virale lading in neus- en keelswabs en sputum wordt aanbevolen. Bij afwezig antiviraal effect na enkele dagen in combinatie met klinische verslechtering is aanpassing van de medicatie aangewezen. Een combinatie van deze beide middelen of een combinatie van een van deze middelen met remdesivir lijkt dan het best aan te bevelen. Combinaties leiden in verband met interacties tot een verhoogd risico op bijwerkingen, vooral als lopinavir/ritonavir wordt gecombineerd met een van de beide andere middelen. Check daarvoor http://www.covid19-druginteractions.org/. Onbekend is of dat met remdesivir optreedt, dat staat niet op deze website. Een zorgvuldige monitoring van eventuele schadelijke effecten is dan ook aangewezen.

Chloroquine

Chloroquine heeft in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 en kan in de standaarddosering waarschijnlijk antivirale activiteit bereiken, maar klinische data ontbreken nog. Dit middel is ook beschikbaar in Nederland en kan oraal worden toegediend. Dit kan bij kinderen > 10 kg en volwassenen worden toegediend. Er is beperkte ervaring met gebruik tijdens zwangerschap. Contra-indicaties zijn bekende QT tijd verlenging vóór of bij diagnose van COVID en in geval van virale myocarditis vanwege bekende cardiotoxiciteit van chloroquine. Mogelijk is er een verhoogd risico op hemolyse bij G6PD-deficientie, zodat bij een bekende, ernstige, bekende G6PD deficiëntie een alternatief gekozen zou kunnen worden.

Aanbevolen dosering: oplaaddosis 600 mg chloroquine base (6 tabletten A-CQ 100 mg) gevolgd door 300 mg na 12 uur op dezelfde dag (dag 1), daarna 2 dd 300 mg per os gedurende 5 dagen. Over het nut van langer doseren is niets bekend, maar dosisreductie naar 1 dd 300 mg is dan aan te bevelen. De kinderdosering gaat uit van eenmalig een oplaaddosis 10 mg/kg, gevolgd na 12 uur door 5 mg/kg op dag 1 en daarna 5 mg/kg 2 dd op dag 2-5. ECG-monitoring en glucosemetingen tijdens gebruik is aanbevolen in verband met kans op bijwerkingen van cardiotoxiciteit en hypoglykemie.

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine heeft in vitro activiteit tegen SARS-CoV-2 en kan in de standaarddosering antivirale activiteit bereiken. Dit middel is beschikbaar in Nederland en kan oraal worden toegediend. Dit kan bij kinderen > 1 maand en volwassenen worden toegediend. Contra-indicaties zijn bekende QT tijd verlenging vóór of bij diagnose van COVID en in geval van virale myocarditis vanwege bekende cardiotoxiciteit van hydroxychloroquine.

Aanbevolen dosering: 2x 400mg hydroxychloroquine sulfaat op dag 1, vervolgens 2x 200mg hydroxychloroquine sulfaat gedurende 4 dagen. De kinderdosering voor kinderen van 1 maand tot 18 jaar en < 60 kg is 2 x 6,5 mg/kg op dag 1 (maximaal 400 mg/dosis) gevolgd door 3,5 mg/kg 2 x daags op dag 2 t/m 5 en voor kinderen > 60 kg 400 mg 2x daags op dag 1 gevolgd door 200 mg 2 x daags op dag 2 t/m 5.

Let op: Voor patiënten die immunosuppresiva gebruiken moet bij starten van (hydroxy-) chloroquine rekening worden gehouden met een duidelijke verhoging van de spiegels van ciclosporine, sirolimus, everolimus en tacrimolus. Het is aangeraden de dosering te verlagen en op korte termijn de spiegels van de desbetreffende middelen te controleren, in overleg met de ziekenhuisapotheek. I.v.m. de lange halfwaardetijd van (hydroxy-) chloroquine zal dit effect ook nog 2 weken na staken hiervan klinisch relevant zijn en verdient bijzondere aandacht.

Lopinavir/ritonavir lijkt farmacologisch niet de eerste keus, maar is bij SARS-CoV (type 1) wel actief gebleken bij vroege start van therapie als resultaten vergeleken werden met historische controles. Bij SARS-CoV-2 was dat onduidelijk. Naar aanleiding van de juist verschenen open label RCT lijkt dit niet langer een valide alternatief voor de andere middelen.

Aanbevolen dosering is 2 dd 400/100 mg per os gedurende 10-14 dagen. Geneesmiddelen-interacties en diarree zijn een bekende bijwerkingen van dit middel.

Remdesivir is een experimenteel alternatief gezien in vitro data bij SARS-CoV-2 en effect in dierstudies bij therapeutisch gebruik bij MERS-CoV. Er is alleen een intraveneuze formulering van. Dosering, duur van behandeling en bijwerkingen bij de mens zijn echter onbekend. Er bestaat een voorlopig WHO-onderzoeksprotocol waarin men dit middel wil vergelijken met placebo, waarin gebruik wordt afgeraden bij kinderen, lever insufficiëntie (ASAT of ALAT > 5 x verhoogd boven ULN), klaring < 30 ml/min en zwangerschap.

Het verzoek tot verkrijgen van remdesivir middels compassionate use verloopt via een online portal van Gilead: https://rdvcu.gilead.com.

Aanbevolen dosering is 200 mg intraveneus op dag 1, gevolgd door 100 mg gedurende 9 dagen. De kinderdosering (< 40 kg lichaamsgewicht) hierbij is een oplaaddosis van 5 mg/kg i.v. op dag 1, gevolgd door 2.5 mg/kg eenmaal per dag gedurende 9 dagen.

Overig: Gebruik van ribavirine, interferon, favipiravir of oseltamivir zijn farmacologisch geen opties vanwege het ontbreken van onderzoeksgegeven die effectiviteit en/of veiligheid ondersteunen bij COVID-19.

Conclusie

1. Patiënten met milde symptomen: gezien het milde beloop bij de meerderheid van geïnfecteerde personen, wordt nu aangeraden nog niet bij milde klachten van bewezen COVID-19 te starten met middelen waarvan de werkzaamheid nog niet is aangetoond.
2. Ernstig zieke patiënten: bij respiratoire klachten en zuurstofbehoefte kan worden overwogen te starten met een van de drie middelen, omdat vooral bij ‘critical cases’ (respiratoire insufficiëntie, multi orgaanfalen, septische shock) dood optreedt en niet bij milde of ernstige klachten8. Mortaliteit was vooral hoog bij ouderen patiënten boven de 70 jaar, dus daarbij zou eerder tot therapie kunnen worden besloten. Conform influenza-infectie worden cardiovasculaire patiënten en longpatiënten (COPD) tot risicogroepen voor ongunstig beloop gerekend. Diabetes is niet een bekende risicofactor voor luchtweginfecties en verlaagt dus niet de drempel tot gebruik van off-label middelen voor een virale luchtweginfectie. Een arts maakt zelf de afweging op basis van ernst van aandoening, gelijktijdig gebruik van andere medicijnen waarbij interactie verwacht kan worden en preexistente hartproblemen (vooral QT-verlenging) of gestart kan worden met chloroquine en hydroxychloroquine.. Bij (relatieve) contra-indicatie voor beiden of ontbreken van klinische verbetering na start van een van beiden, kan gekozen worden voor remdesivir als ‘rescue’-therapie. Bij initiële presentatie met ernstige pneumonie kan gekozen worden voor combinatietherapie met daarin remdesivir.
3. Patiënten met afweerstoornissen of gebruik van immunosuppressiva: er is weinig bekend over een ernstiger beloop bij deze kwetsbare patiëntencategorie, maar conform influenza-infecties is hier mogelijk een verhoogd risico op virale pneumonie of secundaire bacteriële infectie. Koorts kan door sommige medicijnen afwezig blijven bij infectie. Vroegtijdig testen bij respiratoire infecties lijkt nu de aangewezen strategie. Allereerst als de patiënt voldoet aan de casusdefinitie, maar ook bij een hoge incidentie in Nederland of bij huishoudcontacten. Diagnostiek naar verwekkers waaronder SARS-CoV-2 bij opgenomen patiënten is ook van belang. Behandeling al vóór het ontstaan van zuurstofbehoefte kan dan worden overwogen bij een bewezen infectie van de patiënt en ontstaan van dyspnoe. Profylactisch gebruik zonder bewezen COVID-19 of al bij milde klachten bij bewezen COVID-19 is, vanwege ontbrekende gegevens over aanwezig therapeutisch effect, nu nog te vroeg om te adviseren. Interactie van lopinavir/ritonavir en immunosuppressiva (zoals tacrolimus, check https://www.hiv-druginteractions.org/) is bij sommige patiënten daarbij een risico. Chloroquine en/of remdesivir zou dan een te prefereren optie zijn.
   
   

Referenties

1. Beigel JH, Nam HH, Adams PL, et al. Advances in respiratory virus therapeutics - A meeting report from the 6th isirv antiviral group conference. Antiviral Res. 2019;167:45-67. doi: 10.1016/j.antiviral.2019.04.006.
2. Shiryaev SA, Mesci P, Pinto A, et al. PMC5694003; repurposing of the anti-malaria drug chloroquine for zika virus treatment and prophylaxis. Sci Rep. 2017;7(1):15771. doi: 10.1038/s41598-017-15467-6.
3. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition of severe acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. Biochem Biophys Res Commun. 2004;323(1):264-268. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.08.085.
4. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.
5. Daher A, Aljayyoussi G, Pereira D, et al. PMC6757423; pharmacokinetics/pharmacodynamics of chloroquine and artemisinin-based combination therapy with primaquine. Malar J. 2019;18(1):325. doi: 10.1186/s12936-019-2950-4.
6. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020. doi: 10.5582/bst.2020.01047.
7. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in wuhan, china. Allergy. 2020. doi: 10.1111/all.14238.
8. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in china: Summary of a report of 72314 cases from the chinese center for disease control and prevention. JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
9. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020. doi: ciaa237 [pii].
10. Gautret et al. Hydroxychloroquine and azithrom ycin as a treatment of COVID-19: Results of an open- label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020. (in press)
11. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, J., et al. A randomized, controlled trial of ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1910993.
12. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. PMC5567817; broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396). doi: 10.1126/scitranslmed.aal3653.
13. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. PMC6954302; comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
14. Arabi YM, Deeb AM, Al-Hameed F, et al. Macrolides in critically ill patients with middle east respiratory syndrome. International Journal of Infectious Diseases. 2019;81:184-190. http://dx.doi.org/10.1016/j.ijid.2019.01.041. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.041.
15. Bacharier LB, Guilbert TW, Mauger DT, et al. Early administration of azithromycin and prevention of severe lower respiratory tract illnesses in preschool children with a history of such illnesses: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314(19):2034-2044. http://dx.doi.org/10.1001/jama.2015.13896. doi: 10.1001/jama.2015.13896.
16. Chan KH, Chan JF, Tse H, et al. Cross-reactive antibodies in convalescent SARS patients' sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect. 2013;67(2):130-140. doi: 10.1016/j.jinf.2013.03.015.
17. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. PMC4136071; screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4875-4884. doi: 10.1128/aac.03011-14.
18. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904-1913. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
19. Kim UJ, Won EJ, Kee SJ, Jung SI, Jang HC. Combination therapy with lopinavir/ritonavir, ribavirin and interferon-alpha for middle east respiratory syndrome. Antivir Ther (Lond ). 2016;21(5):455-459. doi: 10.3851/imp3002.
20. Spanakis N, Tsiodras S, Haagmans BL, et al. Virological and serological analysis of a recent middle east respiratory syndrome coronavirus infection case on a triple combination antiviral regimen. Int J Antimicrob Agents. 2014;44(6):528-532. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.07.026.
21. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. PMC4857172; comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016;6:25359. doi: 10.1038/srep25359.
22. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018;197(6):757-767. doi: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
23. Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. PMC1564166; SARS: Systematic review of treatment effects. PLoS Med. 2006;3(9):e343. doi: 10.1371/journal.pmed.0030343.
24. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. PMC1746980; role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: Initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256. doi: 10.1136/thorax.2003.012658.
25. Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir/ritonavir: A multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003;9(6):399-406.
26. Harrison C. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. . 2020. https://www.nature.com/articles/d41587-020-00003-1.
27. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe covid-19. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282 [doi].
28. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. PMC3629412; inhibition of novel beta coronavirus replication by a combination of interferon-alpha2b and ribavirin. Sci Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686.
29. Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and interferon therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome: A multicenter observational study. Clin Infect Dis. 2019. doi: 10.1093/cid/ciz544.
30. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, et al. PMC4839124; treatment outcomes for patients with middle eastern respiratory syndrome coronavirus (MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the kingdom of saudi arabia. BMC Infect Dis. 2016;16:174. doi: 10.1186/s12879-016-1492-4.
31. Al-Tawfiq J, Momattin H, Dib J, Memish ZA. Ribavirin and interferon therapy in patients infected with the middle east respiratory syndrome coronavirus: An observational study. Int J Infect Dis. 2014;20:42-46. doi: 10.1016/j.ijid.2013.12.003.
32. Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe middle east respiratory syndrome coronavirus infection: A retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2014;14(11):1090-1095. doi: 10.1016/s1473-3099(14)70920-x.
33. Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combination with ribavirin to treat middle east respiratory syndrome coronavirus pneumonia: A retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015;70(7):2129-2132. doi: 10.1093/jac/dkv085.
34. Hart BJ, Dyall J, Postnikova E, et al. PMC3929173; interferon-beta and mycophenolic acid are potent inhibitors of middle east respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays. J Gen Virol. 2014;95:571-577. doi: 10.1099/vir.0.061911-0.
35. de Wilde AH, Raj VS, Oudshoorn D, et al. PMC3749523; MERS-coronavirus replication induces severe in vitro cytopathology and is strongly inhibited by cyclosporin A or interferon-alpha treatment. J Gen Virol. 2013;94:1749-1760. doi: 10.1099/vir.0.052910-0.
36. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, et al. Experimental treatment with favipiravir for ebola virus disease (the JIKI trial): A historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in guinea. PLoS Med. 2016;13(3):e1001967. doi: 10.1371/journal.pmed.1001967.
37. Soo YO, Cheng Y, Wong R, et al. Retrospective comparison of convalescent plasma with continuing high-dose methylprednisolone treatment in SARS patients. Clin Microbiol Infect. 2004;10(7):676-678. doi: 10.1111/j.1469-0691.2004.00956.x.
38. Cheng Y, Wong R, Soo YO, et al. Use of convalescent plasma therapy in SARS patients in hong kong. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24(1):44-46. doi: 10.1007/s10096-004-1271-9.
39. Arabi YM, Hajeer AH, Luke T, et al. PMC4994343; feasibility of using convalescent plasma immunotherapy for MERS-CoV infection, saudi arabia. Emerging Infect Dis. 2016;22(9):1554-1561. doi: 10.3201/eid2209.151164.
40. ter Meulen J, van den Brink, E. N., Poon LL, et al. PMC1483912; human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: Synergy and coverage of escape mutants. PLoS Med. 2006;3(7):e237. doi: 10.1371/journal.pmed.0030237.
41. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe J, et al. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. doi: 10.1016/j.virusres.2016.11.011.
42. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304-309. doi: 10.1016/j.jcv.2004.07.006.
43. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in wuhan, china. JAMA Intern Med. 2020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994 [doi].
44. Meduri GU, Bridges L, Shih MC, Marik PE, Siemieniuk RAC, Kocak M. Prolonged glucocorticoid treatment is associated with improved ARDS outcomes: Analysis of individual patients' data from four randomized trials and trial-level meta-analysis of the updated literature. Intensive Care Med. 2016;42(5):829-840. doi: 10.1007/s00134-015-4095-4 [doi].
45. Peter JV, John P, Graham PL, Moran JL, George IA, Bersten A. Corticosteroids in the prevention and treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults: Meta-analysis. BMJ. 2008;336(7651):1006-1009. http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39537.939039.BE. doi: 10.1136/bmj.39537.939039.BE.
46. Yang Z, Lei X, Li X. Early application of low-dose glucocorticoid improves acute respiratory distress syndrome: A meta-analysis of randomized controlled trials. Experimental and therapeutic medicine. 2017;13(4):1215-1224. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28413460. doi: 10.3892/etm.2017.4154.
47. Tsai M, Yang K, Chan M, et al. Impact of corticosteroid treatment on clinical outcomes of influenza-associated ARDS: A nationwide multicenter study. Annals of intensive care. 2020;10(1):26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32107651.
48. Susan Kaplan Jacobs. Impact of corticosteroid treatment in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Med J Aust. 2020.
49. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation. 2005;111(20):2605-2610. doi: CIRCULATIONAHA.104.510461 [pii].
50. Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE, et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat. Hypertension. 2006;48(4):572-578. doi: 01.HYP.0000237862.94083.45 [pii].
51. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II receptors. Hypertension. 2004;43(5):970-976. doi: 10.1161/01.HYP.0000124667.34652.1a [doi].
52. Burrell LM, Risvanis J, Kubota E, et al. Myocardial infarction increases ACE2 expression in rat and humans. Eur Heart J. 2005;26(4):369-4. doi: ehi114 [pii].
53. Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, Griggs K, Patel SK, Burrell LM. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: Implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond). 2012;123(11):649-658. doi: 10.1042/CS20120162 [doi].
54. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, Mearns M, Velkoska E, Burrell LM. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: Increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2017;19(8):1280-1287. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27738071. doi: 10.1093/europace/euw246.
55. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, Farouque O, Burrell LM. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One. 2018;13(6):e0198144. doi: 10.1371/journal.pone.0198144 [doi].
56. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet Respiratory Medicine. 2020. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8.
57. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res. 2020. doi: 10.1002/ddr.21656 [doi].

https://swab.nl/nl/covid-19